Bap1 y neoplasias melanocíticas / Bap1 and melanocytic neoplasms

El melanoma maligno cutáneo (MMC) es un cáncer genéticamente heterogéneo, en cuya patogénesis participarían varios genes. Algunos de estos activan la vía MAP kinasa (BRAF, NRAS, KIT, NF1), mientras que otros confieren una mayor susceptibilidad a melanoma familiar, como CDKN2A, CDK4, MITF y BAP1. BAP1 (BRCA1-associated-protein 1) ha sido descrito como una proteína que se une a BRCA1 para inhibir el crecimiento celular. Actualmente se sabe que es producto de un gen supresor de tumores (denominado BAP1) y que actúa como una enzima con actividad deubiquitinasa, la cual se asocia a varios complejos de proteínas, regulando diversas vías celulares relacionadas con el ciclo celular, diferenciación y muerte celular, así como también gluconeogénesis y respuesta a daño del ADN. Tanto su actividad deubiquitinasa como su localización nuclear son relevantes para su función en la supresión de tumores.

Malignant cutaneous melanoma (MMC) is a genetically heterogeneous cancer and various genes participate in its pathogenesis. Some of these genes activate the MAP kinase pathway (BRAF, NRAS, KIT, NF1) and others are related to a higher susceptibility to familial melanoma like CDKN2A, CDK4, MITF y BAP1. BAP1 (BRCA1-associated –protein 1) has been described as a BRCA1-binding protein inhibiting cell growth. This protein is a product of a gene with tumor suppressor activity, the protein being a deubiquitinase associated to multiple protein complexes regulating various cellular pathways, including the cell cycle, differentiation and cell death, as well as gluconeogenesis and DNA damage response. Both deubiquitinase activity and location to the nucleus are relevant to its tumor suppressor function.

Genética molecular del melanoma familiar: revisión del tema y aplicación clínica / Genetics of familial cutaneous melanoma

El melanoma maligno cutáneo (MMC) representa el 4 por ciento del total de los tumores malignos de piel, dando cuenta del 80 por ciento de las muertes producidas por cáncer cutáneo. La sobrevida a cinco años de individuos portadores de enfermedad metastásica se estima en 14 por ciento. Las formas de presentación incluyen una variante esporádica y otra familiar o hereditaria. En ambas el papel de diferentes mutaciones genéticas que otorgan susceptibilidad al desarrollo de MMC es indiscutido, así como la interacción entre las características genéticas del individuo y eventos ambientales. En el MMC familiar se han establecido dos genes de alta susceptibilidad con diferente penetrancia y frecuencia: CDK4 y CDKN2A. CDKN2A (Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A) es el más importante gen de susceptibilidad a MMC, cuyas mutaciones se han identificado en aproximadamente un 40 por ciento de familias que presentan tres o más casos de MMC. Las características clínicas asociadas a la mutación de CDKN2A son número elevado de individuos afectados por MMC dentro de una familia, MMC primario múltiple y presencia conjunta de MMC y cáncer de páncreas dentro de una familia. En Chile de desconoce la frecuencia y tipos de mutaciones que afectan a CDKN2A en familias con predisposición a MMC familiar.

Cutaneous malignant melanoma (CMM) represents 4 percent of all malignant skin tumors and accounts for 80 percent of deaths related to cutaneous cancer. 5-year survival rates in individuals with metastatic disease is around 14 percent. An hereditary or familial variant of CMM has been identified. It is related to different mutations of so-called susceptibility genes as well as to interactions between genetic characteristics and environmental factors. Familial CMM is related to two genes of elevated susceptibility, penetrance, and frequency: CDK4 and CDKN2A (Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A). CDKN2A is the most important susceptibility gene and its mutations have been identified in approximately 40 percent of the families bearing three or more members with CNM. Clinical features associated to CDKN2A mutations are elevated number of family members with CMN, multiple primary CMM, and the presence of both CMN and pancreatic cancer in the same family. In Chile, the incidence and mutation variants of CDKN2A in families with CMM is unknown.

Genes de predisposición al melanoma. Melanoma familiar / Melanoma predisposition genes: familial melanoma

El melanoma es un tumor que ha crecido en frecuencia y para el cual todavía no existe un tratamiento efectivo. En la génesis del melanoma participan factores externos, como la radiación ultravioleta (RUV), y factores genéticos. Si bien el estudio de los genes involucrados en el melanoma aun está en su inicio, se conocen en la actualidad múltiples mutaciones genéticas transmisibles que confieren a su portador mayor riesgo de desarrollar melanoma, tales como las del gen CDK-N2A, del receptor de la melanocortina 1 (MCR1) y las de los genes de la vía de las MAP kinasas, entre otras. Muchos de estos genes determinan la predisposición al melanoma familiar o al melanoma múltiple y aumentan la susceptibilidad a otros tumores no cutáneos. El conocimiento cada vez más exacto y complejo de la acción de cada gen en la génesis y en la progresión del melanoma permitirá en un futuro próximo la creación de tratamientos más eficaces y más específicos para cada paciente.

Cutaneous melanoma is an increasingly frequent tumor that, as yet,does not have a satisfactory treatment. Environmental risk factors such as ultraviolet radiation (UVR) and genetic factors as well, participate in its genesis. Although studies of the genes involved in melanoma are scarce, it is well known that multiple transmissible genetic mutations, such as CDKN2A gene, the melanocortin-receptor 1(MCR1) gene and the MAPK signaling pathway genes, among others,confer to their carrier greater risk of developing melanoma. Many of these genes determine the predisposition to familial or multiple melanoma and increase the susceptibility to noncutaneous tumors. The precise and more complex knowledge of the role of each gene in the genesis and progression of melanoma, will allow the development of more successful and specific treatments for each patient in thenear future.